Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APCResistenz) ist die häufigste hereditäre Prädisposition für venöse Thrombosen in den Industrieländern.

Beim Gesunden führt aktiviertes Protein C zum proteolytischen Abbau der aktivierten Gerinnungsfaktoren V und VIII, und damit zu einer Hemmung des Gerinnungsablaufs.
Bei der Faktor-V-Leiden-Mutation ? mit ca. 95 % die häufigste Ursache einer APC-Resistenz ? ist aufgrund eines mutierten FV diese Inhibition nicht möglich. Bei einem pathologischen funktionellen APC-Resistenztest sollte daher eine molekulargenetische Untersuchung auf die Faktor-V-Leiden-Mutation folgen, um anhand der Differenzierung zwischen hetero- und homozygoten Trägern das Thromboserisiko genauer abschätzen zu können.

Die seltene erworbene APC-Resistenz entsteht durch Veränderungen des Faktors VIII, Protein C und Protein S, z. B. im Rahmen einer Schwangerschaft oder unter der Einnahme von oralen Kontrazeptiva sowie bei immunologischen Erkrankungen.

Eine Mutation in der nicht translatierten 3?-Region des Prothrombin-Gens (G/A-Austausch an Nukleotidposition 20210) führt zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Prothrombin (Faktor II), der mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergeht. Die Mutation ist der zweithäufigste thrombophile Risikofaktor, sie kann molekulargenetisch nachgewiesen werden.

Antithrombin inhibiert die aktivierten Faktoren II, V, VIII, IX und XI und ist somit der wichtigste Inhibitor der Blutgerinnung. Das Thromboserisiko bei Antithrombinmangel ist daher höher als bei den anderen hereditären Defekten. Es werden folgende Typen unterschieden:

  • Typ I: funktionelles und immunologisches Antithrombin erniedrigt
  • Typ II: funktionelles Antithrombin erniedrigt, immunologisches Antithrombin normal

Bevor die Diagnose eines hereditären Antithrombin-Mangels gestellt wird, müssen erworbene Mangelzustände infolge von Lebererkrankungen, einem Verbrauch bei akuter Thrombose oder im Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie (DIC), unter L-Asparaginase-Therapie, bei langdauernder Heparintherapie oder infolge eines nephrotischen Syndroms ausgeschlossen sein.

Der hereditäre Protein C (PC)-Mangel wird autosomal dominant vererbt.

Der sehr seltene homozygote Defekt mit stark erniedrigten Protein C-Spiegeln führt bereits im Neugeborenenalter zu einer Purpura fulminans und erfordert eine lebenslange regelmäßige Substitutionstherapie und/oder eine intensive orale Antikoagulation.

Zwei Formen des Protein C-Mangels werden unterschieden, die jedoch keine unterschiedliche klinische Symptomatik aufweisen:

  • Typ I: Funktionelles PC erniedrigt, PC-Antigen erniedrigt
  • Typ II: Funktionelles PC erniedrigt, PC-Antigen normal

Vor der Diagnose eines hereditären Protein C-Mangels müssen erworbene Veränderungen, z. B. Leberinsuffizienz, Vitamin-K-Mangel, Behandlung mit Cumarinderivaten (z. B. Marcumar?), Verbrauchsreaktionen oder L-Asparaginasetherapie als Ursache des erniedrigten Protein C-Spiegels ausgeschlossen sein. In der akuten Phase nach einer frischen Thrombose kann Protein C durch einen Verbrauch ebenfalls vermindert sein.

Protein S ist ein Kofaktor der durch aktiviertes Protein C vermittelten Degradation der aktivierten Gerinnungsfaktoren V und VIII. Im Serum liegt es in freier oder in gebundener Form (an C4b-Protein) vor, nur die freie Form ist enzymatisch aktiv.

Wegen der Vitamin-K-Abhängigkeit kann ? wie beim Protein-C-Mangel - eine sichere Diagnose nur nach einer 4?6wöchigen Therapiepause einer oralen Antikoagulation gestellt werden. Interferenzen mit funktionellen Testsystemen können durch erhöhte Faktor-VIII-Aktivitäten und bei Patienten mit APC-Resistenz entstehen.
Entsprechend den Laborbefunden werden drei Typen unterschieden:

  • Typ I: funktionelles Protein S, freies Protein S-Antigen, Gesamt-Protein S-Antigen erniedrigt
  • Typ II: funktionelles Protein S erniedrigt, freies Protein S-Antigen und Gesamt-Protein S-Antigen normal
  • Typ III: funktionelles Protein S, freies Protein S-Antigen erniedrigt und Gesamt-Protein S-Antigen normal

Vor Diagnose eines hereditären Defektes müssen erworbene Protein S-Mangelzustände bedingt durch Leberinsuffizienz, Verbrauchsreaktionen, Cumarintherapie, Vitamin K-Mangel, Östrogentherapie oder eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein.

Aufgrund der schwierigen Labordiagnostik sollten vor der Diagnose eines angeborenen Protein-S-Mangels grundsätzlich mehrere Kontrolluntersuchung veranlasst werden. Bei Vorliegen einer Faktor-V-Leiden-Mutation kann die Bestimmung der Protein-S-Aktivität aufgrund einer Beeinträchtigung der Messung zu falsch erniedrigten Werten führen.

Homocystein (HC) ist eine Aminosäure, die dem Methionin entstammt, das im weiteren in Cystein umgewandelt werden kann. Mutationen der hierfür erforderlichen Enzyme, am häufigsten der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), können eine Hyperhomocysteinämie (HHC) verursachen.

Die erworbene HHC kann Folge eines Vitamin B6-, Vitamin-B12-, oder Folsäuremangels sein.

Bei Patienten mit Thrombosen, koronarer Herzerkrankung oder Schlaganfall werden signifikant häufiger erhöhte HC-Werte gemessen. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind derzeit noch nicht vollständig geklärt.

Dauerhaft erhöhte Faktor VIII-Aktivitäten (>150 %) führen zu einem erhöhten Thromboserisiko.

Die Diagnose einer angeborenen und damit persistierenden Faktor VIII-Erhöhung ist jedoch nur gerechtfertigt nach Ausschluss von Erkrankungen, die zu einem reaktiven Anstieg im Sinne einer Akut-Phae-Reaktion führen. Auch durch zu langes Stauen bei der Blutentnahme kann zu falsch erhöhten Faktor VIII-Aktivität führen.

Eine dauerhaft erhöhte Faktor VIII-Aktivität muss durch mehrfache Verlaufskontrollen bestätigt werden.

Antiphospholipid-Antikörper (APA) sind erworbene Autoantikörper gegen Phospholipid-Proteinkomplexe. Sie sind mit einem erhöhten Risiko für venöse oder arterielle Thrombosen sowie Aborten assoziiert, selten führen sie zu einer Thrombozytopenie oder zur Verminderung der Aktivität von Einzelfaktoren mit konsekutiven Blutungen. Als sekundäre Form können sie im Rahmen von Autoimmun- und lymphoproliferativen Erkrankungen auftreten. Lupusantikoagulanzien sind APA, die phospholipidabhängige Gerinnungstests verlängern.

Die Diagnose eines Antiphospholipid-Antikörpersyndroms ist schwierig und umfasst die Durchführung verschiedener funktioneller Tests zum Nachweis von Lupus-Antikoagulanzien sowie immunologische Verfahren zur Bestimmung der unterschiedlichen APA (u. a. Antikörper gegen Cardiolipin, Phosphatidylserin, b2-Glykoprotein-1).

Da APA und Lupusantikoagulanzien auch passager auftreten können, muss vor einer endgültigen Diagnose eine Bestätigung in einem Abstand von mindestens 12 Wochen erfolgen.

Die Therapie mit Cumarinderivaten kann die funktionelle Diagnostik auf Lupusantikoagulanzien beeinträchtigen, so dass ein pathologisches Ergebnis 4?6 Wochen nach Beendigung der Therapie kontrolliert werden muss.

Das Rezidiv-/Risiko für Thrombosen potenziert sich bei Auftreten von kombinierten Defekten, nicht selten finden sich Kombinationen mit der Faktor-V-Leiden-Mutation. Die Einnahme oraler Kontrazeptiva potenziert das Thromboserisiko ebenfalls. So steigt z. B. das kumulative Risiko für das Auftreten einer Thrombose bei einer Faktor-V-Leiden-Mutation (heterozygot) unter Einnahme der ?Pille? auf das 30?35fache gegenüber der Normalbevölkerung.